Il sestiere di Santa Croce è il più piccolo della città e prende il nome dalla chiesa di Santa Croce, luogo di culto abbattuto dalle soppressioni causate da Napoleone. Insieme al sestiere di San Polo, sorge dove un tempo vi erano le saline. La sua conformazione urbanistica risale a tempi antichissimi ed oggi si caratterizza per un intreccio di vie, abitazioni ed attività commerciali. Santa Croce ha sviluppato, più di tutti gli altri sestieri, il contatto con la terraferma, grazie alla costruzione della Stazione Marittima, del Ponte Automobilistico, e della realizzazione del parcheggio del Tronchetto. In questa zona è presente una piccola area dove potersi muovere, in modo limitato, con gli automezzi. Tra tutti i sestieri di Venezia, Santa Croce è quello con la minor presenza di arte, forse a causa della sua limitata estensione territoriale; non è però privo di chiese degne di nota, come San Stae, San Giacomo dell'Orio e il tempio di San Nicola da Tolentino. Lungo il Canal Grande, che lo costeggia, vi sono edifici importanti tra cui Cà Pesaro, sede della Galleria Internazionale e del Museo di Arte Orientale, e il Fontego dei Turchi, che anticamente era il luogo in cui i mercanti provenienti dall'oriente scaricavano le proprie merci, che oggi invece ospita il Museo di Storia Naturale. Una tappa d'obbligo è Palazzo Mocenigo, donato alla città di Venezia dalla omonima famiglia patrizia proprietaria del nobile palazzo: all'interno vi sono custoditi arredi del'700, abiti, tessuti, libri e accessori di varie epoche, oggi tutti disponibili con un'interessante mostra aperta al pubblico. Vista la ridotta estensione territoriale, la presenza degli hotel di Venezia è anch'essa esigua, ma i prezzi delle strutture presenti in quest'area sono senza dubbio i più convenienti della città.